包裝密封完整性檢漏儀(真空質(zhì)量提取法)

產(chǎn)品介紹

包裝密封完整性檢漏儀(真空質(zhì)量提取法) 

 包裝系統是指容納和保護藥品的所有包裝組件的總和，包括直接接觸藥品的包裝組件和次級包裝組件。本技術(shù)指南主要適用于化學(xué)藥品注射劑包裝系統。注射劑的包裝系統應能保持產(chǎn)品內容物完整，同時(shí)防止微生物侵入。

    包裝系統密封性( package integrity ) ，又稱(chēng)容器密封完整性( container - closure integrity)，是指包裝系統防止內容物損失、微生物侵入以及氣體（氧氣、空氣、水蒸氣等）或其他物質(zhì)進(jìn)入，保證藥品持續符合安全與質(zhì)量要求的能力。包裝系統密封性檢查( package integritytest)，或稱(chēng)為容器密封完整性檢查( container - closure integrity test,CCIT)，是指檢測任何破裂或縫隙的包裝泄漏檢測（包括理化或微生物檢測方法），一些檢測可以確定泄漏的尺寸和/或位置。

    本技術(shù)指南主要參考國內外相關(guān)技術(shù)指導原則和標準起草制訂，重點(diǎn)對注射劑包裝系統密封性檢查方法的選擇和驗證進(jìn)行闡述，旨在促進(jìn)現階段化學(xué)藥品注射劑的研究和評價(jià)工作的開(kāi)展。

二、總體考慮

注射劑包裝系統的泄漏類(lèi)型主要包括:

1）微生物的侵入;

2）藥品逸出或外部液體/固體的侵入;

3)頂空氣體含量改變，例如，頂空惰性氣體損失、真空破壞和/或外部氣體進(jìn)入。

注射劑包裝系統密封性質(zhì)量要求可分為:

1)需維持無(wú)菌和產(chǎn)品組分含量，無(wú)需維持頂空氣體;

2)需維持無(wú)菌、產(chǎn)品組分含量和頂空氣體;

3）要求維持無(wú)菌的多劑量包裝，即包裝被打開(kāi)后，防止藥品使用過(guò)程中微生物侵入和藥品的泄漏。

應根據產(chǎn)品特點(diǎn)開(kāi)展注射劑包裝系統密封性的相關(guān)研究。

注射劑包裝系統密封性符合要求,通常是指包裝系統已經(jīng)通過(guò)或能夠通過(guò)微生物挑戰測試。廣泛意義指不存在任何影響藥品質(zhì)量的泄漏?；诳茖W(xué)研究和風(fēng)險評估，應考慮包裝組成和裝配、產(chǎn)品內容物以及產(chǎn)品在其生命周期中可能暴露的環(huán)境等確定最大允許泄漏限度。如果一個(gè)包裝系統的泄漏不超過(guò)其最大允許泄漏限度（Maximum allowable leakage limit，MALL，附件），則認為該包裝系統密封性良好。

包裝系統密封性研究開(kāi)始于產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)階段，并持續貫穿整個(gè)產(chǎn)品生命周期。(1）在產(chǎn)品開(kāi)發(fā)初期應進(jìn)行包裝密封系統設計選擇和質(zhì)量控制，包括包裝組件系統來(lái)源、物理指標、部件尺寸、匹配性等;（2）產(chǎn)品工藝的開(kāi)發(fā)，注意對與密封性相關(guān)的關(guān)鍵工藝步驟和關(guān)鍵工藝參數進(jìn)行研究和控制;(3）密封性檢查方法的開(kāi)發(fā)和驗證，關(guān)注方法選擇及靈敏度，方法需進(jìn)行合理驗證;(4)穩定性初期和末期外其他時(shí)間點(diǎn)可采用包裝系統密封性測試作為無(wú)菌檢查的替代;(5）商業(yè)化生產(chǎn)中建立包裝系統密封性的檢查和控制措施，注意收集和積累泄漏和密封性測試數據，有益于發(fā)現和規避損害包裝密封性的操作偏離;(6)藥品上市后變更可能影響包裝密封性時(shí),應考慮對其包裝系統密封性進(jìn)行再評估和再驗證。

三、包裝系統密封性研究驗證及生命周期的管理

1、包裝密封系統的設計選擇

產(chǎn)品包裝的設計選擇應基于注射劑的質(zhì)量需求(如產(chǎn)品的無(wú)菌性和頂空氣體

的維持），考慮產(chǎn)品內容物、生產(chǎn)工藝、穩定性需求、儲存和分發(fā)環(huán)境、產(chǎn)品最終使用方式等。確定包裝形式，選擇包裝組件，并建立嚴格的物理指標，部件尺寸及偏差、匹配性要求等的控制標準。

2、產(chǎn)品工藝開(kāi)發(fā)及驗證

產(chǎn)品工藝開(kāi)發(fā)階段需關(guān)注影響包裝密封性的關(guān)鍵因素，如關(guān)鍵步驟、工藝條件、生產(chǎn)線(xiàn)及該包裝系統的歷史經(jīng)驗。

注射劑包裝系統的密封性應當經(jīng)過(guò)驗證，為提供在嚴格條件下密封完整性的證據，驗證樣品通常模擬工藝最差條件進(jìn)行生產(chǎn)。檢測樣品應包括模擬最差工藝條件下生產(chǎn)的樣品，還要考慮產(chǎn)品的儲運、使用等對包裝系統密封性的影響。包裝開(kāi)發(fā)和后續驗證的目的是保證采用可靠的工藝，在規定的運行參數下，持續生產(chǎn)出質(zhì)量可靠、包裝符合要求的產(chǎn)品。

3、包裝密封性檢查方法的選擇

包裝密封性檢查應考慮包裝的類(lèi)型、預期控制要求，根據藥品自身特點(diǎn)、生產(chǎn)工藝和藥品生命周期的不同階段，結合檢查方法的靈敏度和適用性等，基于風(fēng)險評估，選擇適宜的密封性檢查方法。

密封性檢查方法分為確定性方法和概率性方法兩大類(lèi)。下表列舉了常用的密封性檢查方法供參考:

   包裝密封完整性檢漏儀(真空質(zhì)量提取法)  參考國內外相關(guān)指導原則給出了氣體泄漏率和相對應的泄漏孔徑尺寸的數據，對應關(guān)系在理論上是大致相當，而非絕對。具體數值會(huì )隨產(chǎn)品包裝、檢測儀器、檢測方法參數和測試樣品制備等不同而變化。

氣體泄漏率與泄漏孔徑尺寸關(guān)系

    密封性檢查方法優(yōu)選能檢測出產(chǎn)品最大允許泄漏限度的確定性方法，并對方法的靈敏度等進(jìn)行驗證。如方法靈敏度無(wú)法達到產(chǎn)品最大允許泄漏限度水平或產(chǎn)品最大允許泄漏限度不明確，建議至少采用兩種方法（其中一種推薦微生物挑戰法）進(jìn)行密封性研究，對兩種方法的靈敏度進(jìn)行比較研究。微生物挑戰法建立時(shí)需關(guān)注微生物的種類(lèi)、菌液濃度、培養基種類(lèi)和暴露時(shí)間等。

密封性檢查方法需進(jìn)行適當的方法學(xué)驗證。重點(diǎn)關(guān)注方法靈敏度的考察，靈敏度是指方法能夠可靠檢測的最小泄漏率或泄漏尺寸，目的在于找出微生物侵入或其它泄漏風(fēng)險與泄漏孔隙類(lèi)型/尺寸之間的關(guān)系，進(jìn)而明確檢測方法的檢出能力。通過(guò)挑戰性重復測試存在和不存在泄漏缺陷的包裝確認方法靈敏度。

方法驗證需設立陰性及陽(yáng)性對照樣品。陰性對照系指不存在已知泄漏孔隙的包裝容器，而陽(yáng)性對照系指采用激光打孔、微管/毛細管刺入等方法制造已知泄漏孔隙的包裝容器。概率性檢測方法（如微生物挑戰法、色水法等）驗證時(shí)，采用多個(gè)不同孔隙尺寸的陽(yáng)性對照樣品,對明確檢出概率與泄漏孔隙尺寸間的關(guān)系尤為重要。陰性和陽(yáng)性對照品可采用正常工藝處理的組件，按待測產(chǎn)品的典型方式進(jìn)行組裝。

用于驗證的包裝樣品批次和數量主要基于包裝產(chǎn)品的復雜性、產(chǎn)品的質(zhì)量需求和生產(chǎn)商之前的經(jīng)驗積累，根據風(fēng)險評估結果制定。

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通過(guò)一致性評價(jià)對于藥企來(lái)說(shuō)至關(guān)重要，短期來(lái)說(shuō)，將影響藥品的生產(chǎn)和銷(xiāo)售。長(cháng)期來(lái)看，將嚴重影響到企業(yè)的生存和發(fā)展。國家藥監局規定：通過(guò)一致性評價(jià)的品種，藥品監管部門(mén)允許其在說(shuō)明書(shū)和標簽上予以標注，并將其納入《中國上市藥品目錄集》；對同品種藥品通過(guò)一致性評價(jià)的藥品生產(chǎn)企業(yè)達到3家以上的，在藥品集中采購等方面，原則上不再選用未通過(guò)一致性評價(jià)的品種。因此，對于每一個(gè)藥品品種，藥企需要對一致性評價(jià)認真對待和執行，才能提高該品種藥品的競爭力和*。

如何加強通過(guò)一致性評價(jià)品種的監管，避免一致性評價(jià)成為“一次性評價(jià)"？

答：藥品監管部門(mén)對通過(guò)一致性評價(jià)的品種加強監管，已經(jīng)通過(guò)一致性評價(jià)的藥品將納入下一年度國家藥品抽檢計劃，對相關(guān)企業(yè)加大監督檢查力度。

國家藥監局正在組織制定有關(guān)規定，規范藥品制劑原料藥、藥用輔料、藥包材的變更管理。

目前一致性評價(jià)不能按照《國務(wù)院辦公廳關(guān)于開(kāi)展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)的意見(jiàn)》（國辦發(fā)〔2016〕8號）規定時(shí)限完成，國家藥監局對工作時(shí)限進(jìn)行調整的原因是什么？

答：一是對基本藥物品種的一致性評價(jià)工作與基本藥物目錄動(dòng)態(tài)調整工作聯(lián)動(dòng)推進(jìn)?！秶一舅幬锬夸洠?018年版）》已于2018年11月1日施行，對舊版目錄品種作了較大調整，基本藥物目錄已建立動(dòng)態(tài)調整機制，通過(guò)一致性評價(jià)的品種優(yōu)先納入目錄，未通過(guò)一致性評價(jià)的品種將逐步調出目錄。

二是一致性評價(jià)工作在我國全面推進(jìn)過(guò)程中，面臨著(zhù)提升科學(xué)認知，以及參比制劑選擇、評價(jià)方法確定、臨床試驗資源不足等諸多挑戰。其中所發(fā)現的技術(shù)問(wèn)題需要加以科學(xué)評估，逐步研究解決?；舅幬锸且恢滦栽u價(jià)工作的重點(diǎn)，對于保障公眾用藥具有重要意義。在基藥品種中，約有180余個(gè)品種為低價(jià)藥，例如氨苯砜片、地塞米松片、巰嘌呤片等，其中部分品種為臨床必需、市場(chǎng)短缺用藥。保障基本藥物可及性，事關(guān)公眾臨床用藥基本需求，需要一致性評價(jià)政策的積極配合，并作出相應調整。

監管部門(mén)進(jìn)行了認真研究，充分聽(tīng)取和征求了醫藥企業(yè)、行業(yè)協(xié)會(huì )、醫學(xué)藥學(xué)專(zhuān)家，以及工業(yè)和信息化部、國家衛生健康委、國家醫保局等部門(mén)的意見(jiàn)。各界一致認為，要堅定不移科學(xué)推進(jìn)一致性評價(jià)，從實(shí)際出發(fā)，對一致性評價(jià)工作的要求作適當調整和進(jìn)一步明確。