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水蒸氣透過(guò)率測試儀,氣體透過(guò)率測試儀,接骨螺釘性能試驗機，導管導絲滑動(dòng)性能試驗機，密封儀，微泄露包裝完整性密封儀，熱封試驗儀，醬料包抗壓試驗儀，電子拉力機，口罩檢測儀
化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量與療效一致性評價(jià)技術(shù)要求（征求意見(jiàn)稿）中，穩定性研究技術(shù)要求中提到：“穩定性考察初期和末期進(jìn)行無(wú)菌檢查，其它時(shí)間點(diǎn)可采用容器密封性替代。容器密封性可采用物理完整性方法（例如壓力/真空衰減等）進(jìn)行檢測，并進(jìn)行方法學(xué)驗證。"
在產(chǎn)品生命周期中不同階段對CCIT的要求。實(shí)際生產(chǎn)和操作過(guò)程中如何滿(mǎn)足這些要求呢？目前市場(chǎng)上有哪些方法可供選擇？不同的產(chǎn)品如何選擇合適的檢測方法呢？本篇將圍繞這些內容展開(kāi)進(jìn)一步的討論。
1、常見(jiàn)的容器密封完整性驗證方法主要有如下幾種
1.1 微生物侵入實(shí)驗法驗證密封完整性：
往產(chǎn)品容器內灌入培養基并按常規方式壓塞，軋蓋，滅菌后冷卻備用。將冷卻后的容器倒置并將瓶口*浸沒(méi)于高濃度的運動(dòng)菌液中，如大腸埃希菌，銅綠假單胞菌或粘質(zhì)沙雷菌，4小時(shí)后，將容器外表面消毒并培養，看是否有挑戰性細菌在容器內生長(cháng)。
1.2 飽和鹽水法測試密封性：
有些產(chǎn)品可以做鹽水滲入試驗：在玻璃瓶灌入注射用水，并按常規方法密封（壓塞、軋蓋），此后，將其倒置于一盛有飽和鹽水的托盤(pán)內，是膠塞及鋁蓋全部進(jìn)入飽和鹽水中。將其放入滅菌設備并按常規的滅菌程序滅菌，分析瓶中內容物是否含氯化鈉檢查密封完整性。
1.3 亞甲基藍溶液法：
取適當數量的玻璃瓶，在玻璃瓶中灌入注射用水，按常規方法壓塞、軋蓋。膠塞及樣品的處理最好模擬實(shí)際生產(chǎn)工藝。將樣品倒置，放入裝有一定濃度亞甲基藍溶液的容器中，使其*浸沒(méi)。將容器放入真空箱中抽真空，維持一段時(shí)間，真空箱恢復至常壓，繼續維持一段時(shí)間。取出，用水沖洗瓶外，目檢。亞甲基藍溶液不得滲入瓶?jì)取?/p>
開(kāi)發(fā)階段的容器密封完整驗證方法有時(shí)也用于生產(chǎn)過(guò)程中的檢測。
2、常見(jiàn)的密封完整性檢查方法主要有如下幾種
2.1 利用染色浴測試密封性：
在高溫滅菌箱滅菌之后，染色浴的測試可以在滅菌腔室內進(jìn)行（如果技術(shù)條件允許的話(huà)），也可在另一個(gè)可以調整壓力的容器中進(jìn)行。將容器*浸沒(méi)在染色浴，并且存在負壓的環(huán)境中。如果該容器有裂縫，空氣就會(huì )從瓶中溢出，當容器表面有正壓時(shí)，染色溶液會(huì )從裂縫進(jìn)入瓶?jì)炔?。通過(guò)目檢剔除變色的容器。
對于小批量產(chǎn)品，染色浴是一個(gè)相對經(jīng)濟的做法，不需要很多技術(shù)儀器，而且可以檢出較大的泄漏。然而，該方法具有如下缺點(diǎn)：
●必需對染色浴的溶液（染色物）進(jìn)行控制，維護，并在使用后，以適當的方式排放，以符合環(huán)保的要求。此外，應確定清潔步驟，以便可靠的清除染色物的殘留；
●如果是棕色玻璃，那么此方法的靈敏度較差，結果較難確認；
●如果該測試是在另一個(gè)可調壓力的容器中進(jìn)行，過(guò)程比較復雜，包括抽真空、加壓（每次需要30分鐘）以及產(chǎn)品轉移、測試等步驟；
●染料被稀釋或隨著(zhù)時(shí)間褪色；
●存在微生物污染風(fēng)險，在容器上的裂痕須較大，才能在目檢中檢出，微小而不易檢出的染色溶液滲漏，可導致微生物或化學(xué)污染。（詳見(jiàn)圖片1示例）。
圖1，染色浴法檢測后不同程度的泄漏樣品
2.2 蒸汽中的密封完整性測試：
灌裝有油性溶液的容器在高壓滅菌箱中抽真空以及連續的壓力變化后，蒸汽可以滲透入容器中，這樣可以在油相中發(fā)現可見(jiàn)的渾濁，或者在出現較大的裂痕時(shí)，在容器的底部會(huì )出現可見(jiàn)的油水兩相分界。這種情況都可以通過(guò)目檢或者電氣檢查法檢測到。
考慮到以上檢測方法的缺點(diǎn)，監管和法規更推薦使用無(wú)損的物理檢測方法。
3、常見(jiàn)的幾種無(wú)損的物理檢測方法
3.1 高壓放電法(HVLD)：
檢測原理：利用高壓放電原理，在待檢藥品兩端分別連接兩個(gè)電極，C1和C2為藥液和電極之間的電容（因為絕緣瓶壁的阻擋，電極不能與溶液接觸，所以產(chǎn)生電容），R為藥液的電阻值。當容器不泄漏時(shí)，回路中會(huì )產(chǎn)生較低的微電流為I1；當容器泄漏時(shí)，由于泄漏引起的藥液與電極之間的電容消失，即容抗消失，回路中會(huì )產(chǎn)生的較高的電流I2，通過(guò)電流值的比對，可以判斷出容器是否泄漏。
圖2，高壓放電法檢測原理圖
該方法主要用于在絕緣包裝里面的不易燃導電液體的檢測，在選擇方案時(shí)應首先評價(jià)該檢測方法和產(chǎn)品的兼容性。其次，儀器的設計/制造會(huì )影響檢測結果，需評價(jià)設備的檢測工藝能否滿(mǎn)足檢測需求。如，包裝需要被旋轉以捕捉頂空區域的泄漏等。
不能用該方法檢測的產(chǎn)品有：
●電導率低于1.5μS/cm；
●油類(lèi)產(chǎn)品；
●裝量太低的產(chǎn)品；
●可燃，易燃產(chǎn)品，含有酒精等有機溶劑的產(chǎn)品；
●凝膠類(lèi)產(chǎn)品（流動(dòng)性差，難以使藥水滲入裂紋）；
●對氧氣敏感的產(chǎn)品（高壓放電產(chǎn)生臭氧，需考慮臭氧的氧化性）。
3.2 真空/壓力衰減法(PDLD)：
檢測原理：將待檢測產(chǎn)品置入密封容器中，向密封容器充入定流量、定壓力的正壓或負壓（相對于大氣壓力）氣體，然后保壓至平衡狀態(tài)，如果瓶子泄漏，密封容器和瓶子間的空間壓力變化，通過(guò)高精度壓力傳感器即可以區分出泄漏瓶與合格瓶。根據不同的應用場(chǎng)合又主要分為以下幾種：壓力衰減法，真空衰減法和差壓法等。
圖3，壓力衰減法檢測原理圖（泄漏瓶）
圖4，壓力衰減法檢測原理圖（無(wú)泄漏瓶）
●要求產(chǎn)品表面干燥；
●無(wú)揮發(fā)性藥液不適合真空衰減法檢漏；
●蛋白質(zhì)堵塞可能影響泄漏檢測；
●液體泄漏可能污染測試腔體；
●儀器設計和制造可能影響測試結果（傳感器和內部系統設計）。
3.3 激光頂空氣體分析法（HGA）：
以負壓或充氮頂空產(chǎn)品為代表的包裝，是典型的一種瓶子內部的頂空氣體成分與背景氣體——空氣的成分有比較明顯差異的包裝形式，如果瓶子泄漏，頂部空間氣體成分趨近于背景氣體，這樣就可以通過(guò)分析頂部空間氣體的某種氣體成分來(lái)區分合格品與泄漏品。
圖5，頂空氣體分析檢測原理
圖6，不同氧氣濃度的吸收光譜
圖7，常見(jiàn)的檢測應用（氣體種類(lèi)）
選擇該方法時(shí)需注意以下幾個(gè)方面：
●容器有頂空空間；
●頂空空間的氣體成份與環(huán)境不同（真空或充氮等）；
●評估系統可達到的精度。不同的檢測工況（如：靜態(tài)或動(dòng)態(tài)，離線(xiàn)或在線(xiàn)等）會(huì )有差異；
●足夠的儲存時(shí)間（軋蓋結束后，HGA檢漏前）。
泄漏是一個(gè)過(guò)程，不同的產(chǎn)品頂空壓力會(huì )導致不同的泄漏率，相對的儲存時(shí)間也有差異。例如，假設同樣的漏孔直徑，真空瓶隨著(zhù)時(shí)間真空度損失較快，而充氮的常壓瓶泄漏速度較慢，具體應用時(shí)需根據產(chǎn)品特點(diǎn)做評估。
了解了以上常用的檢測方法內容，基于不同的產(chǎn)品和檢測應用場(chǎng)景，您是否還有疑惑？結合本篇中各種方法的介紹和分析，我們將在下一部分中討論這些主要的容器密封完整性檢測（CCIT）方法的實(shí)際應用，希望能為您在選擇具體方法時(shí)帶來(lái)一些幫助
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